����JFIFXX�����    $.' ",#(7),01444'9=82<.342  2!!22222222222222222222222222222222222222222222222222����"��4�� ���,�PG"Z_�4�˷����kjز�Z�,F+��_z�,�© �����zh6�٨�ic�fu���#ډb���_�N�?��wQ���5-�~�I���8����TK<5o�Iv-�����k�_U_�����~b�M��d����Ӝ�U�Hh��?]��E�w��Q���k�{��_}qFW7HTՑ��Y��F�?_�'ϔ��_�Ջt��=||I ��6�έ"�����D���/[�k�9���Y�8ds|\���Ҿp6�Ҵ���]��.����6�z<�v��@]�i%��$j��~�g��J>��no����pM[me�i$[����s�o�ᘨ�˸ nɜG-�ĨU�ycP�3.DB�li�;��hj���x7Z^�N�h������N3u{�:j�x�힞��#M&��jL P@_���� P��&��o8������9�����@Sz6�t7#O�ߋ �s}Yf�T���lmr����Z)'N��k�۞p����w\�Tȯ?�8`�O��i{wﭹW�[�r�� ��Q4F�׊���3m&L�=��h3����z~��#�\�l :�F,j@�� ʱ�wQT����8�"kJO���6�֚l����}���R�>ډK���]��y����&����p�}b��;N�1�m�r$�|��7�>e�@B�TM*-iH��g�D�)� E�m�|�ؘbҗ�a��Ҿ����t4���o���G��*oCN�rP���Q��@z,|?W[0�����:�n,jWiE��W��$~/�hp\��?��{(�0���+�Y8rΟ�+����>S-S����VN;�}�s?.����� w�9��˟<���Mq4�Wv'��{)0�1mB��V����W[�����8�/<� �%���wT^�5���b��)iM� pg�N�&ݝ��VO~�q���u���9� ����!��J27����$O-���! �:�%H��� ـ����y�ΠM=t{!S�� oK8������t<����è:a������[�����ա�H���~��w��Qz`�po�^ ����Q��n� �,uu�C�$ ^���,������8�#��:�6��e�|~���!�3�3.�\0��q��o�4`.|� ����y�Q�`~;�d�ׯ,��O�Zw�������`73�v�܋�<���Ȏ�� ـ4k��5�K�a�u�=9Yd��$>x�A�&�� j0� ���vF��� Y�|�y��� ~�6�@c��1vOp�Ig����4��l�OD���L����� R���c���j�_�uX6��3?nk��Wy�f;^*B� ��@�~a�`��Eu������+���6�L��.ü>��}y���}_�O�6�͐�:�YrG�X��kG�����l^w���~㒶sy��Iu�!� W ��X��N�7BV��O��!X�2����wvG�R�f�T#�����t�/?���%8�^�W�aT��G�cL�M���I��(J����1~�8�?aT ���]����AS�E��(��*E}� 2��#I/�׍qz��^t�̔���b�Yz4x���t�){ OH��+(E��A&�N�������XT��o��"�XC��'���)}�J�z�p� ��~5�}�^����+�6����w��c��Q�|Lp�d�H��}�(�.|����k��c4^�"�����Z?ȕ ��a<�L�!039C� �Eu�C�F�Ew�ç ;�n?�*o���B�8�bʝ���'#Rqf���M}7����]����s2tcS{�\icTx;�\��7K���P���ʇ Z O-��~��c>"��?�������P��E��O�8��@�8��G��Q�g�a�Վ���󁶠�䧘��_%#r�>�1�z�a��eb��qcPѵ��n���#L��� =��׀t� L�7�`��V���A{�C:�g���e@�w1 Xp3�c3�ġ����p��M"'-�@n4���fG��B3�DJ�8[Jo�ߐ���gK)ƛ��$���� ���8�3�����+���� �����6�ʻ���� ���S�kI�*KZlT _`���?��K����QK�d����B`�s}�>���`��*�>��,*@J�d�oF*����弝��O}�k��s��]��y�ߘ��c1G�V���<=�7��7����6�q�PT��tXԀ�!9*4�4Tހ3XΛex�46���Y��D ����� �BdemDa����\�_l,��G�/���֌7���Y�](�xTt^%�GE�����4�}bT���ڹ�����;Y)���B�Q��u��>J/J �⮶.�XԄ��j�ݳ�+E��d ��r�5�_D�1 ��o�� �B�x�΢�#���<��W�����8���R6�@g�M�.��� dr�D��>(otU��@x=��~v���2� ӣ�d�oBd��3�eO�6�㣷�����ݜ6��6Y��Qz`��S��{���\P�~z m5{J/L��1������<�e�ͅPu�b�]�ϔ���'������f�b� Zpw��c`"��i���BD@:)ִ�:�]��hv�E�w���T�l��P���"Ju�}��وV J��G6��. J/�Qgl߭�e�����@�z�Zev2u�)]կ�����7x���s�M�-<ɯ�c��r�v�����@��$�ޮ}lk���a���'����>x��O\�ZFu>�����ck#��&:��`�$�ai�>2Δ����l���oF[h��lE�ܺ�Πk:)���`�� $[6�����9�����kOw�\|���8}������ބ:��񶐕��I�A1/�=�2[�,�!��.}gN#�u����b��� ~��݊��}34q����d�E��Lc��$��"�[q�U�硬g^��%B �z���r�pJ�ru%v\h1Y�ne`ǥ:g���pQM~�^�Xi� ��`S�:V29.�P���V�?B�k�� AEvw%�_�9C�Q����wKekPؠ�\�;Io d�{ ߞo�c1eP����\� `����E=���@K<�Y���eڼ�J���w����{av�F�'�M�@/J��+9p���|]�����Iw &`��8���&M�hg��[�{��Xj��%��Ӓ�$��(����ʹN���<>�I���RY���K2�NPlL�ɀ)��&e����B+ь����( � �JTx���_?EZ� }@ 6�U���뙢ط�z��dWI�n` D����噥�[��uV��"�G&Ú����2g�}&m��?ċ�"����Om#��������� ��{�ON��"S�X��Ne��ysQ���@Fn��Vg���dX�~nj�]J�<�K]:��FW��b�������62�=��5f����JKw��bf�X�55��~J �%^����:�-�QIE��P��v�nZum� z � ~ə ���� ���ة����;�f��\v���g�8�1��f24;�V���ǔ�)����9���1\��c��v�/'Ƞ�w�������$�4�R-��t���� e�6�/�ġ �̕Ecy�J���u�B���<�W�ַ~�w[B1L۲�-JS΂�{���΃������A��20�c#��@ 0!1@AP"#2Q`$3V�%45a6�FRUq��� ����^7ׅ,$n�������+��F�`��2X'��0vM��p�L=������5��8������u�p~���.�`r�����\���O��,ư�0oS ��_�M�����l���4�kv\JSd���x���SW�<��Ae�IX����������$I���w�:S���y���›R��9�Q[���,�5�;�@]�%���u�@ *ro�lbI �� ��+���%m:�͇ZV�����u�̉����θau<�fc�.����{�4Ա� �Q����*�Sm��8\ujqs]{kN���)qO�y�_*dJ�b�7���yQqI&9�ԌK!�M}�R�;������S�T���1���i[U�ɵz�]��U)V�S6���3$K{�ߊ<�(� E]Զ[ǼENg�����'�\?#)Dkf��J���o��v���'�%ƞ�&K�u�!��b�35LX�Ϸ��63$K�a�;�9>,R��W��3�3� d�JeTYE.Mϧ��-�o�j3+y��y^�c�������VO�9NV\nd�1 ��!͕_)a�v;����թ�M�lWR1��)El��P;��yوÏ�u 3�k�5Pr6<�⒲l�!˞*��u־�n�!�l:����UNW ��%��Chx8vL'��X�@��*��)���̮��ˍ��� ���D-M�+J�U�kvK����+�x8��cY������?�Ԡ��~3mo��|�u@[XeY�C�\Kp�x8�oC�C�&����N�~3-H���� ��MX�s�u<`���~"WL��$8ξ��3���a�)|:@�m�\���^�`�@ҷ)�5p+��6���p�%i)P M���ngc�����#0Aruz���RL+xSS?���ʮ}()#�t��mˇ!��0}}y����<�e� �-ή�Ԩ��X������ MF���ԙ~l L.3���}�V뽺�v�����멬��Nl�)�2����^�Iq��a��M��qG��T�����c3#������3U�Ǎ���}��לS�|qa��ڃ�+���-��2�f����/��bz��ڐ�� �ݼ[2�ç����k�X�2�* �Z�d���J�G����M*9W���s{��w���T��x��y,�in�O�v��]���n����P�$�JB@=4�OTI�n��e�22a\����q�d���%�$��(���:���: /*�K[PR�fr\nڙdN���F�n�$�4�[�� U�zƶ����� �mʋ���,�ao�u 3�z� �x��Kn����\[��VFmbE;�_U��&V�Gg�]L�۪&#n%�$ɯ�dG���D�TI=�%+AB�Ru#��b4�1�»x�cs�YzڙJG��f��Il��d�eF'T� iA��T���uC�$����Y��H?����[!G`}���ͪ� �纤Hv\������j�Ex�K���!���OiƸ�Yj�+u-<���'q����uN�*�r\��+�]���<�wOZ.fp�ێ��,-*)V?j-kÊ#�`�r��dV����(�ݽBk�����G�ƛk�QmUڗe��Z���f}|����8�8��a���i��3'J�����~G_�^���d�8w������ R�`(�~�.��u���l�s+g�bv���W���lGc}��u���afE~1�Ue������Z�0�8�=e�� f@/�jqEKQQ�J��oN��J���W5~M>$6�Lt�;$ʳ{���^��6�{����v6���ķܰg�V�cnn �~z�x�«�,2�u�?cE+Ș�H؎�%�Za�)���X>uW�Tz�Nyo����s���FQƤ��$��*�&�LLXL)�1�" L��eO��ɟ�9=���:t��Z���c��Ž���Y?�ӭV�wv�~,Y��r�ۗ�|�y��GaF�����C�����.�+� ���v1���fήJ�����]�S��T��B��n5sW}y�$��~z�'�c ��8 ��� ,! �p��VN�S��N�N�q��y8z˱�A��4��*��'������2n<�s���^ǧ˭P�Jޮɏ�U�G�L�J�*#��<�V��t7�8����TĜ>��i}K%,���)[��z�21z ?�N�i�n1?T�I�R#��m-�����������������1����lA�`��fT5+��ܐ�c�q՝��ʐ��,���3�f2U�եmab��#ŠdQ�y>\��)�SLY����w#��.���ʑ�f��� ,"+�w�~�N�'�c�O�3F�������N<���)j��&��,-� �љ���֊�_�zS���TǦ����w�>��?�������n��U仆�V���e�����0���$�C�d���rP �m�׈e�Xm�Vu� �L��.�bֹ��� �[Դaզ���*��\y�8�Է:�Ez\�0�Kq�C b��̘��cө���Q��=0Y��s�N��S.���3.���O�o:���#���v7�[#߫ ��5�܎�L���Er4���9n��COWlG�^��0k�%<���ZB���aB_���������'=��{i�v�l�$�uC���mƎҝ{�c㱼�y]���W�i ��ߧc��m�H� m�"�"�����;Y�ߝ�Z�Ǔ�����:S#��|}�y�,/k�Ld� TA�(�AI$+I3��;Y*���Z��}|��ӧO��d�v��..#:n��f>�>���ȶI�TX��� 8��y����"d�R�|�)0���=���n4��6ⲑ�+��r<�O�܂~zh�z����7ܓ�HH�Ga롏���nCo�>������a ���~]���R���̲c?�6(�q�;5%� |�uj�~z8R=X��I�V=�|{v�Gj\gc��q����z�؋%M�ߍ����1y��#��@f^���^�>N�����#x#۹��6�Y~�?�dfPO��{��P�4��V��u1E1J �*|���%���JN��`eWu�zk M6���q t[�� ��g�G���v��WIG��u_ft����5�j�"�Y�:T��ɐ���*�;� e5���4����q$C��2d�}���� _S�L#m�Yp��O�.�C�;��c����Hi#֩%+) �Ӎ��ƲV���SYź��g |���tj��3�8���r|���V��1#;.SQ�A[���S������#���`n�+���$��$I �P\[�@�s��(�ED�z���P��])8�G#��0B��[ى��X�II�q<��9�~[Z멜�Z�⊔IWU&A>�P~�#��dp<�?����7���c��'~���5 ��+$���lx@�M�dm��n<=e�dyX��?{�|Aef ,|n3�<~z�ƃ�uۧ�����P��Y,�ӥQ�*g�#먙R�\���;T��i,��[9Qi歉����c>]9�� ��"�c��P�� �Md?٥��If�ت�u��k��/����F��9�c*9��Ǎ:�ØF���z�n*�@|I�ށ9����N3{'��[�'ͬ�Ҳ4��#}��!�V� Fu��,�,mTIk���v C�7v���B�6k�T9��1�*l� '~��ƞF��lU��'�M ����][ΩũJ_�{�i�I�n��$���L�� j��O�dx�����kza۪��#�E��Cl����x˘�o�����V���ɞ�ljr��)�/,�߬h�L��#��^��L�ф�,íMƁe�̩�NB�L�����iL����q�}��(��q��6IçJ$�W�E$��:������=#����(�K�B����zђ <��K(�N�۫K�w��^O{!����)�H���>x�������lx�?>Պ�+�>�W���,Ly!_�D���Ō�l���Q�!�[ �S����J��1��Ɛ�Y}��b,+�Lo�x�ɓ)����=�y�oh�@�꥟/��I��ѭ=��P�y9��� �ۍYӘ�e+�p�Jnϱ?V\SO%�(�t� ���=?MR�[Ș�����d�/ ��n�l��B�7j� ��!�;ӥ�/�[-���A�>�dN�sLj ��,ɪv��=1c�.SQ�O3�U���ƀ�ܽ�E����������̻��9G�ϷD�7(�}��Ävӌ\�y�_0[w ���<΍>����a_��[0+�L��F.�޺��f�>oN�T����q;���y\��bՃ��y�jH�<|q-eɏ�_?_9+P���Hp$�����[ux�K w�Mw��N�ی'$Y2�=��q���KB��P��~������Yul:�[<����F1�2�O���5=d����]Y�sw:���Ϯ���E��j,_Q��X��z`H1,#II ��d�wr��P˂@�ZJV����y$�\y�{}��^~���[:N����ߌ�U�������O��d�����ؾe��${p>G��3c���Ė�lʌ�� ת��[��`ϱ�-W����dg�I��ig2��� ��}s ��ؤ(%#sS@���~���3�X�nRG�~\jc3�v��ӍL��M[JB�T��s3}��j�Nʖ��W����;7��ç?=X�F=-�=����q�ߚ���#���='�c��7���ڑW�I(O+=:uxq�������������e2�zi+�kuG�R��������0�&e�n���iT^J����~\jy���p'dtG��s����O��3����9* �b#Ɋ�� p������[Bws�T�>d4�ۧs���nv�n���U���_�~,�v����ƜJ1��s�� �QIz��)�(lv8M���U=�;����56��G���s#�K���MP�=��LvyGd��}�VwWBF�'�à �?MH�U�g2�� ����!�p�7Q��j��ڴ����=��j�u��� Jn�A s���uM������e��Ɔ�Ҕ�!)'��8Ϣ�ٔ��ޝ(��Vp���צ֖d=�IC�J�Ǡ{q������kԭ�߸���i��@K����u�|�p=..�*+����x�����z[Aqġ#s2a�Ɗ���RR�)*HRsi�~�a &f��M��P����-K�L@��Z��Xy�'x�{}��Zm+���:�)�) IJ�-i�u���� ���ܒH��'�L(7�y�GӜq���� j��� 6ߌg1�g�o���,kر���tY�?W,���p���e���f�OQS��!K�۟cҒA�|ս�j�>��=⬒��˧L[�� �߿2JaB~R��u�:��Q�] �0H~���]�7��Ƽ�I���(}��cq '�ήET���q�?f�ab���ӥvr� �)o��-Q��_'����ᴎo��K������;��V���o��%���~OK ����*��b�f:���-ťIR��`B�5!RB@���ï�� �u �̯e\�_U�_������� g�ES��3�������QT��a����x����U<~�c?�*�#]�MW,[8O�a�x��]�1bC|踤�P��lw5V%�)�{t�<��d��5���0i�XSU��m:��Z�┵�i�"��1�^B�-��P�hJ��&)O��*�D��c�W��vM��)����}���P��ܗ-q����\mmζZ-l@�}��a��E�6��F�@��&Sg@���ݚ�M����� ȹ 4����#p�\H����dYDo�H���"��\��..R�B�H�z_�/5˘����6��KhJR��P�mƶi�m���3�,#c�co��q�a)*Pt����R�m�k�7x�D�E�\Y�閣_X�<���~�)���c[[�BP����6�Yq���S��0����%_����;��Àv�~�| VS؇ ��'O0��F0��\���U�-�d@�����7�SJ*z��3n��y��P����O���������m�~�P�3|Y��ʉr#�C�<�G~�.,! ���bqx���h~0=��!ǫ�jy����l�O,�[B��~��|9��ٱ����Xly�#�i�B��g%�S��������tˋ���e���ې��\[d�t)��.+u�|1 ������#�~Oj����hS�%��i.�~X���I�H�m��0n���c�1uE�q��cF�RF�o���7� �O�ꮧ� ���ۛ{��ʛi5�rw?׌#Qn�TW��~?y$��m\�\o����%W� ?=>S�N@�� �Ʈ���R����N�)�r"C�:��:����� �����#��qb��Y�. �6[��2K����2u�Ǧ�HYR��Q�MV��� �G�$��Q+.>�����nNH��q�^��� ����q��mM��V��D�+�-�#*�U�̒ ���p욳��u:�������IB���m���PV@O���r[b= �� ��1U�E��_Nm�yKbN�O���U�}�the�`�|6֮P>�\2�P�V���I�D�i�P�O;�9�r�mAHG�W�S]��J*�_�G��+kP�2����Ka�Z���H�'K�x�W�MZ%�O�YD�Rc+o��?�q��Ghm��d�S�oh�\�D�|:W������UA�Qc yT�q������~^�H��/��#p�CZ���T�I�1�ӏT����4��"�ČZ�����}��`w�#�*,ʹ�� ��0�i��課�Om�*�da��^gJ݅{���l�e9uF#T�ֲ��̲�ٞC"�q���ߍ ոޑ�o#�XZTp����@ o�8��(jd��xw�]�,f���`~�|,s��^����f�1���t��|��m�򸄭/ctr��5s��7�9Q�4�H1꠲BB@l9@���C�����+�wp�xu�£Yc�9��?`@#�o�mH�s2��)�=��2�.�l����jg�9$�Y�S�%*L������R�Y������7Z���,*=�䷘$�������arm�o�ϰ���UW.|�r�uf����IGw�t����Zwo��~5 ��YյhO+=8fF�)�W�7�L9lM�̘·Y���֘YLf�큹�pRF���99.A �"wz��=E\Z���'a� 2��Ǚ�#;�'}�G���*��l��^"q��+2FQ� hj��kŦ��${���ޮ-�T�٭cf�|�3#~�RJ����t��$b�(R��(����r���dx� >U b�&9,>���%E\� Ά�e�$��'�q't��*�א���ެ�b��-|d���SB�O�O��$�R+�H�)�܎�K��1m`;�J�2�Y~9��O�g8=vqD`K[�F)k�[���1m޼c��n���]s�k�z$@��)!I �x՝"v��9=�ZA=`Ɠi �:�E��)`7��vI��}d�YI�_ �o�:ob���o ���3Q��&D&�2=�� �Ά��;>�h����y.*ⅥS������Ӭ�+q&����j|UƧ����}���J0��WW< ۋS�)jQR�j���Ư��rN)�Gű�4Ѷ(�S)Ǣ�8��i��W52���No˓� ۍ%�5brOn�L�;�n��\G����=�^U�dI���8$�&���h��'���+�(������cȁ߫k�l��S^���cƗjԌE�ꭔ��gF���Ȓ��@���}O���*;e�v�WV���YJ\�]X'5��ղ�k�F��b 6R�o՜m��i N�i����>J����?��lPm�U��}>_Z&�KK��q�r��I�D�Չ~�q�3fL�:S�e>���E���-G���{L�6p�e,8��������QI��h��a�Xa��U�A'���ʂ���s�+טIjP�-��y�8ۈZ?J$��W�P� ��R�s�]��|�l(�ԓ��sƊi��o(��S0��Y� 8�T97.�����WiL��c�~�dxc�E|�2!�X�K�Ƙਫ਼�$((�6�~|d9u+�qd�^3�89��Y�6L�.I�����?���iI�q���9�)O/뚅����O���X��X�V��ZF[�یgQ�L��K1���RҖr@v�#��X�l��F���Нy�S�8�7�kF!A��sM���^rkp�jP�DyS$N���q��nxҍ!U�f�!eh�i�2�m���`�Y�I�9r�6� �TF���C}/�y�^���Η���5d�'��9A-��J��>{�_l+�`��A���[�'��յ�ϛ#w:݅�%��X�}�&�PSt�Q�"�-��\縵�/����$Ɨh�Xb�*�y��BS����;W�ջ_mc�����vt?2}1�;qS�d�d~u:2k5�2�R�~�z+|HE!)�Ǟl��7`��0�<�,�2*���Hl-��x�^����'_TV�gZA�'j� ^�2Ϊ��N7t�����?w�� �x1��f��Iz�C-Ȗ��K�^q�;���-W�DvT�7��8�Z�������� hK�(P:��Q- �8�n�Z���܃e貾�<�1�YT<�,�����"�6{/ �?�͟��|1�:�#g��W�>$����d��J��d�B��=��jf[��%rE^��il:��B���x���Sּ�1հ��,�=��*�7 fcG��#q� �eh?��2�7�����,�!7x��6�n�LC�4x��},Geǝ�tC.��vS �F�43��zz\��;QYC,6����~;RYS/6���|2���5���v��T��i����������mlv��������&� �nRh^ejR�LG�f���? �ۉҬܦƩ��|��Ȱ����>3����!v��i�ʯ�>�v��オ�X3e���_1z�Kȗ\<������!�8���V��]��?b�k41�Re��T�q��mz��TiOʦ�Z��Xq���L������q"+���2ۨ��8}�&N7XU7Ap�d�X��~�׿��&4e�o�F��� �H����O���č�c�� 懴�6���͉��+)��v;j��ݷ�� �UV�� i��� j���Y9GdÒJ1��詞�����V?h��l����l�cGs�ځ�������y�Ac�����\V3�? �� ܙg�>qH�S,�E�W�[�㺨�uch�⍸�O�}���a��>�q�6�n6����N6�q������N ! 1AQaq�0@����"2BRb�#Pr���3C`��Scst���$4D���%Td�� ?���N����a��3��m���C���w��������xA�m�q�m���m������$����4n淿t'��C"w��zU=D�\R+w�p+Y�T�&�պ@��ƃ��3ޯ?�Aﶂ��aŘ���@-�����Q�=���9D��ռ�ѻ@��M�V��P��܅�G5�f�Y<�u=,EC)�<�Fy'�"�&�չ�X~f��l�KԆV��?�� �W�N����=(� �;���{�r����ٌ�Y���h{�١������jW����P���Tc�����X�K�r��}���w�R��%��?���E��m�� �Y�q|����\lEE4���r���}�lsI�Y������f�$�=�d�yO����p�����yBj8jU�o�/�S��?�U��*������ˍ�0������u�q�m [�?f����a�� )Q�>����6#������� ?����0UQ����,IX���(6ڵ[�DI�MNލ�c&���υ�j\��X�R|,4��� j������T�hA�e��^���d���b<����n�� �즇�=!���3�^�`j�h�ȓr��jẕ�c�,ٞX����-����a�ﶔ���#�$��]w�O��Ӫ�1y%��L�Y<�wg#�ǝ�̗`�x�xa�t�w��»1���o7o5��>�m뭛C���Uƃߜ}�C���y1Xνm�F8�jI���]����H���ۺиE@I�i;r�8ӭ����V�F�Շ| ��&?�3|x�B�MuS�Ge�=Ӕ�#BE5G�����Y!z��_e��q�р/W>|-�Ci߇�t�1ޯќd�R3�u��g�=0 5��[?�#͏��q�cf���H��{ ?u�=?�?ǯ���}Z��z���hmΔ�BFTW�����<�q�(v� ��!��z���iW]*�J�V�z��gX֧A�q�&��/w���u�gYӘa���; �i=����g:��?2�dž6�ى�k�4�>�Pxs����}������G�9��3 ���)gG�R<>r h�$��'nc�h�P��Bj��J�ҧH� -��N1���N��?��~��}-q!=��_2hc�M��l�vY%UE�@|�v����M2�.Y[|y�"Eï��K�ZF,�ɯ?,q�?v�M 80jx�"�;�9vk�����+ ֧�� �ȺU��?�%�vcV��mA�6��Qg^M����A}�3�nl� QRN�l8�kkn�'�����(��M�7m9و�q���%ޟ���*h$Zk"��$�9��: �?U8�Sl��,,|ɒ��xH(ѷ����Gn�/Q�4�P��G�%��Ա8�N��!� �&�7�;���eKM7�4��9R/%����l�c>�x;������>��C�:�����t��h?aKX�bhe�ᜋ^�$�Iհ �hr7%F$�E��Fd���t��5���+�(M6�t����Ü�UU|zW�=a�Ts�Tg������dqP�Q����b'�m���1{|Y����X�N��b �P~��F^F:����k6�"�j!�� �I�r�`��1&�-$�Bevk:y���#yw��I0��x��=D�4��tU���P�ZH��ڠ底taP��6����b>�xa����Q�#� WeF��ŮNj�p�J* mQ�N����*I�-*�ȩ�F�g�3 �5��V�ʊ�ɮ�a��5F���O@{���NX��?����H�]3��1�Ri_u��������ѕ�� ����0��� F��~��:60�p�͈�S��qX#a�5>���`�o&+�<2�D����: �������ڝ�$�nP���*)�N�|y�Ej�F�5ټ�e���ihy�Z �>���k�bH�a�v��h�-#���!�Po=@k̆IEN��@��}Ll?j�O������߭�ʞ���Q|A07x���wt!xf���I2?Z��<ץ�T���cU�j��]��陎Ltl �}5�ϓ��$�,��O�mˊ�;�@O��jE��j(�ا,��LX���LO���Ц�90�O �.����a��nA���7������j4 ��W��_ٓ���zW�jcB������y՗+EM�)d���N�g6�y1_x��p�$Lv:��9�"z��p���ʙ$��^��JԼ*�ϭ����o���=x�Lj�6�J��u82�A�H�3$�ٕ@�=Vv�]�'�qEz�;I˼��)��=��ɯ���x �/�W(V���p�����$ �m�������u�����񶤑Oqˎ�T����r��㠚x�sr�GC��byp�G��1ߠ�w e�8�$⿄����/�M{*}��W�]˷.�CK\�ުx���/$�WPw���r� |i���&�}�{�X� �>��$-��l���?-z���g����lΆ���(F���h�vS*���b���߲ڡn,|)mrH[���a�3�ר�[1��3o_�U�3�TC�$��(�=�)0�kgP���� ��u�^=��4 �WYCҸ:��vQ�ר�X�à��tk�m,�t*��^�,�}D*� �"(�I��9R����>`�`��[~Q]�#af��i6l��8���6�:,s�s�N6�j"�A4���IuQ��6E,�GnH��zS�HO�uk�5$�I�4��ؤ�Q9�@��C����wp�BGv[]�u�Ov���0I4���\��y�����Q�Ѹ��~>Z��8�T��a��q�ޣ;z��a���/��S��I:�ܫ_�|������>=Z����8:�S��U�I�J��"IY���8%b8���H��:�QO�6�;7�I�S��J��ҌAά3��>c���E+&jf$eC+�z�;��V����� �r���ʺ������my�e���aQ�f&��6�ND��.:��NT�vm�<- u���ǝ\MvZY�N�NT��-A�>jr!S��n�O 1�3�Ns�%�3D@���`������ܟ 1�^c<���� �a�ɽ�̲�Xë#�w�|y�cW�=�9I*H8�p�^(4���՗�k��arOcW�tO�\�ƍR��8����'�K���I�Q�����?5�>[�}��yU�ײ -h��=��% q�ThG�2�)���"ו3]�!kB��*p�FDl�A���,�eEi�H�f�Ps�����5�H:�Փ~�H�0Dت�D�I����h�F3�������c��2���E��9�H��5�zԑ�ʚ�i�X�=:m�xg�hd(�v����׊�9iS��O��d@0ڽ���:�p�5�h-��t�&���X�q�ӕ,��ie�|���7A�2���O%P��E��htj��Y1��w�Ѓ!����  ���� ࢽ��My�7�\�a�@�ţ�J �4�Ȼ�F�@o�̒?4�wx��)��]�P��~�����u�����5�����7X ��9��^ܩ�U;Iꭆ 5 �������eK2�7(�{|��Y׎ �V��\"���Z�1� Z�����}��(�Ǝ"�1S���_�vE30>���p;� ΝD��%x�W�?W?v����o�^V�i�d��r[��/&>�~`�9Wh��y�;���R��� ;;ɮT��?����r$�g1�K����A��C��c��K��l:�'��3 c�ﳯ*"t8�~l��)���m��+U,z��`(�>yJ�?����h>��]��v��ЍG*�{`��;y]��I�T� ;c��NU�fo¾h���/$���|NS���1�S�"�H��V���T���4��uhǜ�]�v;���5�͠x��'C\�SBpl���h}�N����� A�Bx���%��ޭ�l��/����T��w�ʽ]D�=����K���ž�r㻠l4�S�O?=�k �M:� ��c�C�a�#ha���)�ѐxc�s���gP�iG��{+���x���Q���I= �� z��ԫ+ �8"�k�ñ�j=|����c ��y��CF��/��*9ж�h{ �?4�o� ��k�m�Q�N�x��;�Y��4膚�a�w?�6�>e]�����Q�r�:����g�,i"�����ԩA�*M�<�G��b�if��l^M��5� �Ҩ�{����6J��ZJ�����P�*�����Y���ݛu�_4�9�I8�7���������,^ToR���m4�H��?�N�S�ѕw��/S��甍�@�9H�S�T��t�ƻ���ʒU��*{Xs�@����f�����֒Li�K{H�w^���������Ϥm�tq���s� ���ք��f:��o~s��g�r��ט� �S�ѱC�e]�x���a��) ���(b-$(�j>�7q�B?ӕ�F��hV25r[7 Y� }L�R��}����*sg+��x�r�2�U=�*'WS��ZDW]�WǞ�<��叓���{�$�9Ou4��y�90-�1�'*D`�c�^o?(�9��u���ݐ��'PI&� f�Jݮ�������:wS����jfP1F:X �H�9dԯ���˝[�_54 �}*;@�ܨ�� ð�yn�T���?�ןd�#���4rG�ͨ��H�1�|-#���Mr�S3��G�3�����)�.᧏3v�z֑��r����$G"�`j �1t��x0<Ɔ�Wh6�y�6��,œ�Ga��gA����y��b��)��h�D��ß�_�m��ü �gG;��e�v��ݝ�nQ� ��C����-�*��o���y�a��M��I�>�<���]obD��"�:���G�A��-\%LT�8���c�)��+y76���o�Q�#*{�(F�⽕�y����=���rW�\p���۩�c���A���^e6��K������ʐ�cVf5$�'->���ՉN"���F�"�UQ@�f��Gb~��#�&�M=��8�ט�JNu9��D��[̤�s�o�~������ G��9T�tW^g5y$b��Y'��س�Ǵ�=��U-2 #�MC�t(�i� �lj�@Q 5�̣i�*�O����s�x�K�f��}\��M{E�V�{�υ��Ƈ�����);�H����I��fe�Lȣr�2��>��W�I�Ȃ6������i��k�� �5�YOxȺ����>��Y�f5'��|��H+��98pj�n�.O�y�������jY��~��i�w'������l�;�s�2��Y��:'lg�ꥴ)o#'Sa�a�K��Z� �m��}�`169�n���"���x��I ��*+� }F<��cГ���F�P�������ֹ*�PqX�x۩��,� ��N�� �4<-����%����:��7����W���u�`����� $�?�I��&����o��o��`v�>��P��"��l���4��5'�Z�gE���8���?��[�X�7(��.Q�-��*���ތL@̲����v��.5���[��=�t\+�CNܛ��,g�SQnH����}*F�G16���&:�t��4ُ"A��̣��$�b �|����#rs��a�����T�� ]�<�j��BS�('$�ɻ� �wP;�/�n��?�ݜ��x�F��yUn�~mL*-�������Xf�wd^�a�}��f�,=t�׵i�.2/wpN�Ep8�OР���•��R�FJ� 55TZ��T �ɭ�<��]��/�0�r�@�f��V��V����Nz�G��^���7hZi����k��3�,kN�e|�vg�1{9]_i��X5y7� 8e]�U����'�-2,���e"����]ot�I��Y_��n�(JҼ��1�O ]bXc���Nu�No��pS���Q_���_�?i�~�x h5d'�(qw52] ��'ޤ�q��o1�R!���`ywy�A4u���h<קy���\[~�4�\ X�Wt/� 6�����n�F�a8��f���z �3$�t(���q��q�x��^�XWeN'p<-v�!�{�(>ӽDP7��ո0�y)�e$ٕv�Ih'Q�EA�m*�H��RI��=:��� ���4牢) �%_iN�ݧ�l]� �Nt���G��H�L��� ɱ�g<���1V�,�J~�ٹ�"K��Q�� 9�HS�9�?@��k����r�;we݁�]I�!{ �@�G�[�"��`���J:�n]�{�cA�E����V��ʆ���#��U9�6����j�#Y�m\��q�e4h�B�7��C�������d<�?J����1g:ٳ���=Y���D�p�ц� ׈ǔ��1�]26؜oS�'��9�V�FVu�P�h�9�xc�oq�X��p�o�5��Ա5$�9W�V(�[Ak�aY錎qf;�'�[�|���b�6�Ck��)��#a#a˙��8���=äh�4��2��C��4tm^ �n'c���]GQ$[Wҿ��i���vN�{Fu ��1�gx��1┷���N�m��{j-,��x�� Ūm�ЧS�[�s���Gna���䑴�� x�p 8<������97�Q���ϴ�v�aϚG��Rt�Һ׈�f^\r��WH�JU�7Z���y)�vg=����n��4�_)y��D'y�6�]�c�5̪�\� �PF�k����&�c;��cq�$~T�7j ���nç]�<�g ":�to�t}�159�<�/�8������m�b�K#g'I'.W�����6��I/��>v��\�MN��g���m�A�yQL�4u�Lj�j9��#44�t��l^�}L����n��R��!��t��±]��r��h6ٍ>�yҏ�N��fU�� ���� Fm@�8}�/u��jb9������he:A�y�ծw��GpΧh�5����l}�3p468��)U��d��c����;Us/�֔�YX�1�O2��uq�s��`hwg�r~�{ R��mhN��؎*q 42�*th��>�#���E����#��Hv�O����q�}�����6�e��\�,Wk�#���X��b>��p}�դ��3���T5��†��6��[��@�P�y*n��|'f�֧>�lư΂�̺����SU�'*�q�p�_S�����M�� '��c�6�����m�� ySʨ;M��r���Ƌ�m�Kxo,���Gm�P��A�G�:��i��w�9�}M(�^�V��$ǒ�ѽ�9���|���� �a����J�SQ�a���r�B;����}���ٻ֢�2�%U���c�#�g���N�a�ݕ�'�v�[�OY'��3L�3�;,p�]@�S��{ls��X�'���c�jw�k'a�.��}�}&�� �dP�*�bK=ɍ!����;3n�gΊU�ߴmt�'*{,=SzfD� A��ko~�G�aoq�_mi}#�m�������P�Xhύ����mxǍ�΂���巿zf��Q���c���|kc�����?���W��Y�$���_Lv����l߶��c���`?����l�j�ݲˏ!V��6����U�Ђ(A���4y)H���p�Z_�x��>���e��R��$�/�`^'3qˏ�-&Q�=?��CFVR �D�fV�9��{�8g�������n�h�(P"��6�[�D���< E�����~0<@�`�G�6����Hг�cc�� �c�K.5��D��d�B���`?�XQ��2��ٿyqo&+�1^� DW�0�ꊩ���G�#��Q�nL3��c���������/��x ��1�1[y�x�პCW��C�c�UĨ80�m�e�4.{�m��u���I=��f�����0QRls9���f���������9���~f�����Ǩ��a�"@�8���ȁ�Q����#c�ic������G��$���G���r/$W�(��W���V�"��m�7�[m�A�m����bo��D� j����۳� l���^�k�h׽����� ��#� iXn�v��eT�k�a�^Y�4�BN��ĕ��0 !01@Q"2AaPq3BR������?���@4�Q�����T3,���㺠�W�[=JK�Ϟ���2�r^7��vc�:�9 �E�ߴ�w�S#d���Ix��u��:��Hp��9E!�� V 2;73|F��9Y���*ʬ�F��D����u&���y؟��^EA��A��(ɩ���^��GV:ݜDy�`��Jr29ܾ�㝉��[���E;Fzx��YG��U�e�Y�C���� ����v-tx����I�sם�Ę�q��Eb�+P\ :>�i�C'�;�����k|z�رn�y]�#ǿb��Q��������w�����(�r|ӹs��[�D��2v-%��@;�8<a���[\o[ϧw��I!��*0�krs)�[�J9^��ʜ��p1)� "��/_>��o��<1����A�E�y^�C��`�x1'ܣn�p��s`l���fQ��):�l����b>�Me�jH^?�kl3(�z:���1ŠK&?Q�~�{�ٺ�h�y���/�[��V�|6��}�KbX����mn[-��7�5q�94�������dm���c^���h� X��5��<�eޘ>G���-�}�دB�ޟ� ��|�rt�M��V+�]�c?�-#ڛ��^ǂ}���Lkr���O��u�>�-D�ry� D?:ޞ�U��ǜ�7�V��?瓮�"�#���r��չģVR;�n���/_� ؉v�ݶe5d�b9��/O��009�G���5n�W����JpA�*�r9�>�1��.[t���s�F���nQ� V 77R�]�ɫ8����_0<՜�IF�u(v��4��F�k�3��E)��N:��yڮe��P�`�1}�$WS��J�SQ�N�j�ٺ��޵�#l���ј(�5=��5�lǏmoW�v-�1����v,W�mn��߀$x�<����v�j(����c]��@#��1������Ǔ���o'��u+����;G�#�޸��v-lη��/(`i⣍Pm^���ԯ̾9Z��F��������n��1��� ��]�[��)�'������:�֪�W��FC����� �B9،!?���]��V��A�Վ�M��b�w��G F>_DȬ0¤�#�QR�[V��kz���m�w�"��9ZG�7'[��=�Q����j8R?�zf�\a�=��O�U����*oB�A�|G���2�54 �p��.w7� �� ��&������ξxGHp� B%��$g�����t�Џ򤵍z���HN�u�Я�-�'4��0��;_��3 !01"@AQa2Pq#3BR������?��ʩca��en��^��8���<�u#��m*08r��y�N"�<�Ѳ0��@\�p��� �����Kv�D��J8�Fҽ� �f�Y��-m�ybX�NP����}�!*8t(�OqѢ��Q�wW�K��ZD��Δ^e��!� ��B�K��p~�����e*l}z#9ң�k���q#�Ft�o��S�R����-�w�!�S���Ӥß|M�l޶V��!eˈ�8Y���c�ЮM2��tk���� ������J�fS����Ö*i/2�����n]�k�\���|4yX�8��U�P.���Ы[���l��@"�t�<������5�lF���vU�����W��W��;�b�cД^6[#7@vU�xgZv��F�6��Q,K�v��� �+Ъ��n��Ǣ��Ft���8��0��c�@�!�Zq s�v�t�;#](B��-�nῃ~���3g������5�J�%���O������n�kB�ĺ�.r��+���#�N$?�q�/�s�6��p��a����a��J/��M�8��6�ܰ"�*������ɗud"\w���aT(����[��F��U՛����RT�b���n�*��6���O��SJ�.�ij<�v�MT��R\c��5l�sZB>F��<7�;EA��{��E���Ö��1U/�#��d1�a�n.1ě����0�ʾR�h��|�R��Ao�3�m3 ��%�� ���28Q� ��y��φ���H�To�7�lW>����#i`�q���c����a��� �m,B�-j����݋�'mR1Ήt�>��V��p���s�0IbI�C.���1R�ea�����]H�6����������4B>��o��](��$B���m�����a�!=��?�B� K�Ǿ+�Ծ"�n���K��*��+��[T#�{E�J�S����Q�����s�5�:�U�\wĐ�f�3����܆&�)����I���Ԇw��E T�lrTf6Q|R�h:��[K�� �z��c֧�G�C��%\��_�a�84��HcO�bi��ؖV��7H �)*ģK~Xhչ0��4?�0��� �E<���}3���#���u�?�� ��|g�S�6ꊤ�|�I#Hڛ� �ա��w�X��9��7���Ŀ%�SL��y6č��|�F�a 8���b��$�sק�h���b9RAu7�˨p�Č�_\*w��묦��F ����4D~�f����|(�"m���NK��i�S�>�$d7SlA��/�²����SL��|6N�}���S�˯���g��]6��; �#�.��<���q'Q�1|KQ$�����񛩶"�$r�b:���N8�w@��8$�� �AjfG|~�9F ���Y��ʺ��Bwؒ������M:I岎�G��`s�YV5����6��A �b:�W���G�q%l�����F��H���7�������Fsv7��k�� 403WebShell
403Webshell
Server IP : 104.21.45.146  /  Your IP : 172.69.214.219
Web Server : Apache/2.4.52 (Ubuntu)
System : Linux ip-172-31-19-221 6.8.0-1029-aws #31~22.04.1-Ubuntu SMP Thu Apr 24 21:16:18 UTC 2025 x86_64
User : www-data ( 33)
PHP Version : 8.1.28
Disable Function : NONE
MySQL : OFF  |  cURL : ON  |  WGET : ON  |  Perl : ON  |  Python : OFF  |  Sudo : ON  |  Pkexec : ON
Directory :  /efsdata/scitechnol.com/httpdocs/submission/uploads/

Upload File :
current_dir [ Writeable ] document_root [ Writeable ]

 

Command :


[ Back ]     

Current File : /efsdata/scitechnol.com/httpdocs/submission/uploads/19-0-Manuscript-23-Jun-2012.doc
��ࡱ�>��	fi����e��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������	���Xbjbj��	.`x�x�j&%��������
�
��			����8U��$SAj��"FFF~@�@�@�@�@�@�@�C�_F^�@�	8"BF8"8"�@��#
A�'�'�'8"L��	2:L�'8"~@�'�'r�1T�&�2���� n97Q��%�1:#A0SA�1��F�&��F�2�2��F	B3�F��^�'( Lt �FFF�@�@'�FFFSA8"8"8"8"���������������������������������������������������������������������FFFFFFFFFF�
	�:	Editorial

Epithelial �Plasticity� in Tumor Progression and Wound Repair: Potential Therapeutic Targets in the Stromal Microenvironment

           
Paul J. Higgins

Center for Cell Biology & Cancer Research, Albany Medical College
47 New Scotland Avenue, Albany, New York 12208 USA

          Correspondence should be addressed to Dr. Paul J. Higgins at: 
          higginp@mail.amc.edu


Focal Proteolysis: Regulation of Cell Migration and Signaling by
the Serine Protease-Matrix Metalloproteinase Cascade
       
     Epithelial transdifferentiation or cellular �plasticity� refers to a morphogenetic switch resulting in loss of normal epithelial properties, a gain in the expression of genes generally restricted to the mesenchymal lineage and acquisition of a migratory phenotype. Essential during development and organogenesis (i.e., embryonic patterning), epithelial plasticity is relatively limited in the adult organism, occurring during wound healing and regenerative repair or, more atypically, in tissue fibrosis and tumor metastasis. The temporal and spatial regulation of the plastic phenotype is likely a collective response to specific growth factors and cues from the extracellular environment.  Among the various inducers of cellular transdifferentiation, members of the transforming growth factor-b� are, perhaps, the most prominent impacting both the emergence and persistence of the plastic restructuring.  
     TGF-� promotes cellular motility and emergence of the plastic cohort through expression controls on genes that encode stromal remodeling proteins [22,23].  These include serine proteases and matrix metalloproteinases (MMP) and their respective inhibitors which support matrix disruptive as well as stabilizing processes.  Stringent controls on serine protease/MMP transcription, duration of expression and topographic activity are essential for maintaining tissue homeostasis.  Proteolytic networks within the pericellular microenvironment, moreover, are frequently activated by conversion of  plasminogen to plasmin, a broad-spectrum protease. Plasmin targets stromal elements directly while also activating several MMPs triggering a complex cascade leading to focalized matrix degradation.  The cell biologic implications of these interacting systems have been elegantly modeled in vitro upon addition of epidermal growth factor (EGF)+TGF-�1 to malignant human epithelial cells to mimic the frequently observed TGF-�1 elevation in the tumor microenvironment and amplified EGF receptor (EGFR) signaling typical of late-stage cancers.  Combined co-stimulation resulted in the synergistic up-regulation of a defined set of pro-invasive genes, the most prominent of which encodes plasminogen activator inhibitor-type-1 (PAI-1 or SERPINE1, the clade E member 1 of the family of serine protease inhibitors). This finding is of considerable translational relevance since increased PAI-1 levels accompany emergence of the plastic phenotype, paralleling the requirement for enhanced cell motility. Notably, PAI-1 expression is similarly increased in wound margin keratinocytes where it is deposited into cellular migration tracks, suggesting an integral role in regulating directional migration and wound closure. Coordinate up-regulation of stromal proteases with a potent upstream inhibitor of plasmin generation (i.e., PAI-1) provides a mechanism for fine control of focal proteolysis to facilitate optimal cell motility in complex environments. 
     PAI-1 may titrate the MMP cascade via controlled generation of pericellular plasmin modulating stromal remodeling both temporally and spatically.  The established contribution of PAI-1 in various disease states (tumor progression, inflammation, scarring disorders, atherosclerosis, thrombosis, myocardial infarction, diabetes) is  likely reflects maintenance of a �stromal scaffold� that impacts cell survival, growth and transdifferentiation, cellular motile processes and signal transduction. Stromal PAI-1, moreover, is itself a substrate for several extracellular proteases including elastase, MMP-3 and plasmin resulting in the generation of specific PAI-1 cleavage products.  �Cleaved� PAI-1 is unable to bind its targets urokinase plasminogen activator (uPA) and tissue-type PA (tPA) to inhibit plasmin-based proteolysis but retains the ability to bind to the low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP1) where it effectively augments uPA/tPA complex-independent cell migration.  The mechanistic basis for this response is not clear but appears to involve LRP1 function as a key signaling mediator in several intracellular pathways via interactions with multiple adaptor and scaffolding proteins.  LRP1 ligand binding and/or complex formation with additional surface receptors also activates specific mitogen-activated protein (MAP) and src kinases stimulating cell proliferation and migration with the motility  dependent on Rho family GTPases.  Alternatively, PAI-1 can also initiate signaling events that impact cell migration through engagement of LRP1 and the related very low-density lipoprotein receptor.  Indeed, the different conformations of PAI-1 (active, latent as well as plasmin- or MMP-cleaved) all interact with LRP1 to enhance cell migration apparently by specific engagement of the Jak/Stat1 signaling pathway.  These data are consistent with recent findings that the  migratory response in transformed human epidermal keratinocytes is PAI-1-dependent and that recombinant PAI-1 alone, in the absence of added growth factors, stimulates motility comparable to that attained by growth factor supplementation. The receptor-associated protein (RAP), an LRP1 antagonist which binds LRP1 and blocks interactions with known ligands including PAI-1, inhibits the migration-promoting effects of PAI-1 and effectively inhibited EGF-stimulated motility, which is known to be dependent on LRP1/PAI-1.  While active PAI-1 is routinely cleared from the extracellular environment in a complex with uPA/uPAR/LRP1, latent and cleaved species of PAI-1, with a preserved motile function, remain embedded in the matrix likely serving as a reservoir to maintain cell movement.  


Therapeutic Opportunities

     Up-regulation of the serine protease inhibitor PAI-1, in tumor cells or in mesenchymal cells within the tumor microenvironment as well as by �wound-stimulated� epithelial cells, may shift the proteolytic balance to optimize creation of a migratory �scaffold�. The available data clearly implicates PAI-1 as a major upstream modulator of a uPA�!plasmin-generating system that exerts fine control over the MMP-dependent pericellular proteolytic cascade. In this context, PAI-1 may  titrate  the extent and locale of collagen stromal remodeling to facilitate cellular invasion as part of the metastatic and tissue repair programs. Further clarification of the complexity of controls and the extent of interdependency of individual cascading �arms� in this highly interactive network of matrix proteases and protease inhibitors will be necessary for the rationale design of focused therapeutic approaches for the treatment of cancer, fibrotic disorders and chronic wounds. Assessments of MMP inhibitors in clinical trials is already ongoing.  The emergence of uPA and PAI-1 as significant level-of-evidence-1 prognostic markers of overall survival in breast cancer is well-established. The development of small molecule inhibitors of PAI-1 (i.e., tiplaxtinin or PAI-039) that effectively attenuate aortic remodeling in the context of vascular injury suggest that disruption of PAI-1 function may have significant translational implications. Targeting individual elements in this highly interactive pericellular proteolytic control network may lead to novel therapeutic approaches for the treatment of cancer, fibrotic diseases and chronic wounds. It is anticipated that Cell Biology: Research & Therapy will be an effective vehicle to communicate these translationally-important findings to the biomedical research community. 


Acknowledgments
This work was supported by NIH grant R01 GM57242 and the generous support of the Butler Family Foundation for Mesothelioma Research, the Graver Family Cancer Research Fund and the Community Foundations of Albany and Sarasota Counties. Detailed descriptions of work discussed in this editorial, complete with appropriate literature citations, can be found in the following recent publications:
 
 1.  C.E. Wilkins-Port, S.P. Higgins, C.E. Higgins, I. Kobori-Hotchkiss, P.J. Higgins (2012) Complex regulation of the pericellular proteolytic microenvironment during tumor progression and wound repair: functional interactions between the serine protease and matrix metalloproteinase cascades. Biochemistry Research Intternational 2012,454368.
 
           2.  J. Freytag, C.E. Wilk	
"&HJ���������	&	L	���ǵ��ǣ�}oaVK@�6h�Q[OJQJ^Jh�6�OJQJ^Jh�5�OJQJ^Jhx)�5�OJQJ^Jh�hx)�5�OJQJ^Jh�h�_65�OJQJ^JhWtOJQJ^Jh�OJQJ^J#h�Mih�a5�CJOJQJ^JaJ#h�Mihx)�5�CJOJQJ^JaJ#h�Mih�Mi5�CJOJQJ^JaJ#h�Mih�l5�CJOJQJ^JaJh�_65�OJQJ^Jhx)�5�CJOJQJ^JaJh�_65�6�OJQJ^J
������		e	�	�	�	�	�	
�S�#�#�#����������������������gdh;Zgd�Migd��
$dha$gd�Mi
$dha$gd�_6dhgd�_6dhgd�7;
$dha$gd�lL	P	o	�	�	�	�	�	

	

,
5
A
N
b
o
z
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�����ô좘��w�mcm�Yc�O�O�O�h�OJQJ^Jh�
�OJQJ^Jh�&OOJQJ^Jh�r�OJQJ^Jhm�OJQJ^Jh�THOJQJ^Jh|
{hv1�OJQJ^Jh�mOJQJ^J#h�MihQ[d5�CJOJQJ^JaJh�Mi5�CJOJQJ^JaJh��h��5�OJQJ^Jh��OJQJ^J!hWth�Q[B*OJQJ^Jph�h�Q[OJQJ^JhA�OJQJ^J�
�
�
�
".]^_t�����������!1SW^�������쾱�˧�؝˱˱���|r|h�|^h�'OJQJ^Jh�
�OJQJ^Jhm�OJQJ^Jh&mh�
�OJQJ^Jh�mOJQJ^Jh�THOJQJ^JhN�OJQJ^Jh�>�OJQJ^Jh|
{hM�OJQJ^Jh|
{h��OJQJ^Jh|
{hv1�OJQJ^Jh�MiOJQJ^Jh�r�OJQJ^Jh�&OOJQJ^Jh�!iOJQJ^J"^`kw�������������24r����./�������⣭������xndn�nZP��Zx�h�e�OJQJ^Jh�=9OJQJ^Jh�P�OJQJ^Jh�2dOJQJ^Jh�'OJQJ^Jh|
{h�'OJQJ^Jh��OJQJ^Jh��OJQJ^Jh�aOJQJ^Jh�aOJQJ^Jh�OJQJ^Jhu�OJQJ^Jh�MiOJQJ^Jh&mh�
�OJQJ^Jh�r�OJQJ^Jh�>�OJQJ^JhNOJQJ^J/34LSsyz�����
Pg����������$)*/Qcdo�������������鷭���������鏣�������ߣ{�phZe�6�OJQJ^Jh�OJQJ^Jh<ziOJQJ^Jh��OJQJ^Jh�e�OJQJ^Jh�1HOJQJ^JhZe�OJQJ^Jh�?COJQJ^Jh�P�OJQJ^Jhd8�OJQJ^Jh�aOJQJ^Jh�MiOJQJ^Jh|
{h�'OJQJ^Jh�'OJQJ^J,���*X�:^dl��������01V��������!(2U����������������������շ�����骠�����շ���ˌ������h&mh��OJQJ^Jh�MiOJQJ^Jh�1HOJQJ^Jh<ziOJQJ^Jh&mh<ziOJQJ^Jh�VkOJQJ^Jh�OJQJ^Jhd8�OJQJ^Jh@`OJQJ^Jh�+�OJQJ^Jh&mh�+�OJQJ^JhZe�OJQJ^J2����������QRSX^i���������*+,:MU_��������������������������������tjtjt��j���hH!5OJQJ^Jh&mh�+�OJQJ^Jh�+�OJQJ^Jh&mh<bOJQJ^Jh�OJQJ^Jh<bOJQJ^Jh&mh�+�OJQJ^JhZe�OJQJ^Jh|
{h@`OJQJ^Jh��5�CJOJQJ^JaJh��OJQJ^Jh&mh��OJQJ^Jh�MiOJQJ^J)EGHT_bi���������#.OPQTUZjmn�������
=y��������������������ՠ�շ���ժժժ������������շ��Ռ�����Ռ�h!KOJQJ^Jh�0�OJQJ^Jh�?COJQJ^Jh&mh�7VOJQJ^Jh�7VOJQJ^Jh�OJQJ^Jh�2dOJQJ^JhH!5OJQJ^Jh&mh<bOJQJ^Jh<bOJQJ^JhPa�OJQJ^J65AK^_invwx���������������9DVef���������     + 0 3 4 @ G X Y �����������������ըߨ����������ߛߛ˛���������������h�OJQJ^Jh�z�h�7VOJQJ^JhH!5OJQJ^Jhh�7V6�OJQJ^Jh�7V6�OJQJ^Jh!KOJQJ^Jh��OJQJ^Jh�7VOJQJ^Jh&mh�7VOJQJ^JhVr"OJQJ^J9Y p ~ � � � � � � � � !!9!�!�!�!"!"j"s"�"�"�"w#}#�#�#�#�#�#�#�#�#�#�#���������⧚������ՃՃՃՃ�yk\h(05�CJOJQJ^JaJh��h��5�OJQJ^JhVr"OJQJ^Jh�7VOJQJ^Jh�f�hI�OJQJ^Jh�f�h 0�OJQJ^Jh�f�h=T.OJQJ^Jh�f�h�f�OJQJ^Jh�f�OJQJ^JhI�OJQJ^Jh&mh�7VOJQJ^JhH!5OJQJ^Jhg�OJQJ^Jh�OJQJ^J#�#�#�#�#�#�#$$$;$J$N$Y$^$_$g$�$�$�$�$�$�$�$%%�&�&''4'v'�'�'�'�'((���ɺ������{�{����q���{�g��]�����{g{hv`OJQJ^Jh�-1OJQJ^Jh�R�OJQJ^Jh]VOJQJ^Jh.F�OJQJ^Jhd$�OJQJ^Jh<#�OJQJ^Jhcv�hcv�OJQJ^Jhcv�OJQJ^Jhcv�5�CJOJQJ^JaJh��hA�5�OJQJ^Jh��h�a5�OJQJ^Jh.F�5�OJQJ^Jh�5�CJOJQJ^JaJ$�#�#�#�,�,�,�,c.e.�/�/�Q�R|U�X�X�X�X�X�X�X�X���������������������dhgd�L
���gdl
��0���`�0�gdl��`��gd�gd�gdJ$,gd�_6gdh;Zgd��(�(�()<)])p)q)�)�)**E*�*�*�*++++*+D+E++�+,,+,K,�,�,�,�,�������������ططط�������tfWhh;Z5�CJOJQJ^JaJh�-1h�_65�OJQJ^Jh��h�_6OJQJ^Jh��6�OJQJ^Jh��OJQJ^Jh|
{h�_6OJQJ^Jh�_6OJQJ^Jho�OJQJ^Jh.F�OJQJ^Jh�OJQJ^Jh|
{h�-1OJQJ^Jh^#�OJQJ^Jh�-1OJQJ^Jh�:rOJQJ^Jh�R�OJQJ^J�,�,�,�,-
-�-�-�-�-�-.	..%...8.a.b.c.d.e.h.i.{.}.�.�.�.�.�.�.�.�.//�/�/�/�/�/�/�/�/�/�/�/�������伲�мм�в��ШввввШ��Ɛ�������x�h,h7h�OJQJ^JhJ$,6�OJQJ^JhJ$,hj|a6�OJQJ^Jh,h7OJQJ^JhlOJQJ^Jh�OJQJ^Jh.F�OJQJ^Jhj|aOJQJ^JhJ$,OJQJ^JhZ�OJQJ^Jh�C�h,h7OJQJ^JhZ�h�7;5�OJQJ^J.�/�/�/�/PHPJPfPjPtP�P�P�P�P�P�PJQLQ�Q�Q�Q�Q�Q�Q$R%R-R/R;R=RIRKRXRZR_RgRoR�R�R�R�R�R�R�RS(ST����̴̪̿̿�؝ت��ت�̴̿̿̿̿̿�媒��{�hANcOJQJ^Jh,<�hlOJQJ^JhJ$,6�OJQJ^Jh �hJ$,OJQJ^JhJ$,OJQJ^JhepOJQJ\�^JhephepOJQJ^JhepOJQJ^JUh �hJ$,OJQJ^JhlOJQJ^J h�RbhMOJQJ^JmHsH.ins-Port, C.E. Higgins, S.P. Higgins, R. Samarakoon, P.J. Higgins (2010) PAI-1 mediates the TGF-b�1+EGF-induced "scatter" response in transformed human keratinocytes. Journal of Investigative Dermatology 130:2179-2190. 
           3.  J. Freytag, C.E. Wilkins-Port, C.E. Higgins,  J.A. Carlson, A. Noel, J.M. Foidart, S.P. Higgins, R. Samarakoon, P.J. Higgins  (2009) PAI-1 regulates the invasive phenotype in human cutaneous squamous cell carcinoma.  Journal of Oncology 2009, 963209:1-12. 
4.  C.E. Wilkins-Port, Q. Ye, J.E. Mazurkiewicz, P.J. Higgins (2009) TGF-b�1+EGF-initiated invasive potential in transformed human keratinocytes is coupled to a plasmin/MMP-10/MMP-1-dependent collagen remodeling axis: role for PAI-1. Cancer Research 69:4081-4091.
5.  R.P. Czekay, C.E. Wilkins-Port, S.P. Higgins, J. Freytag, J.M.TT"T<U@U^U�U�U�U�U�U�UVXXXXX%X'X4X5X:X;XCXJX}XX�X�X�X������ı����������������}m}\}m!hl6�OJPJQJ^JnHtHhlOJPJQJ^JnHtHhANcOJPJQJ^JnHtHhepOJQJ\�^JUhepOJQJ^JhephepOJQJ^J$h��hlOJPJQJ^JnHtHh��hlOJQJ^Jhl6�OJQJ^Jh,<�hlOJQJ^JhlOJQJ^Jh,<�hlOJQJ^J Overstreet, R.M. Klein, C.E. Higgins, R. Samarakoon, P.J. Higgins (2011) PAI-1: an integrator ofcell signaling and migration. International Journal of Cell Biology 2011, 562481:1-9.









PAGE  


PAGE  3

































�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�����������������̷���ֳ�����h�[h(0h�i�h
leh�Vkh��0JmHnHuh�m
h�m0Jjh�m0JUh28�jh28�U h�RbhMOJQJ^JmHsHh�e�hlOJQJ^J�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�������������������������������&`#$gdW_�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X�X������������dhgd�L,1�h��/ ��=!�"�#��$��%�������^!2���� 0@P`p������2(�� 0@P`p������ 0@P`p������ 0@P`p������ 0@P`p������ 0@P`p������ 0@P`p��8X�V~_HmH	nH	sH	tH	@`�@v1�NormalCJ_HaJmH	sH	tH	\\�L	Heading 1$$��@&5�B*CJ OJQJ\�aJ ph4Z�DA`�DDefault Paragraph FontRi�RTable Normal�4�
l4�a�(k �(No Listd���d�LHeading 1 Char/5B*CJ OJQJ\_HaJ mH	ph4Z�sH	tH	4 @45�Footer

���!.)@�.5�Page Number6U�!6�7;	Hyperlink>*B*ph�XC2X�LBody Text Indent
�h^�h5�CJaJnHtHJ�BJ�Lp21��d8�d�d[$\$^��OJQJ^Jb�/�Rb�LDefault7$8$H$-B*CJOJQJ^J_HaJmH	phsH	tH	@�QR@�LPa11d�B*OJQJ^Jph�ZYrZ�LDocument Map-D M�
��CJOJQJ^JaJH��H�LBalloon TextCJOJQJ^JaJ.���.�Ljournalname&���&�Lti2CJaJF��F�Lauthors1��d��H^��CJaJ@��@�Ltitle1���d[$^��CJaJH��H�Lsource1��d��x�T^��CJaJ����LtiFV��F�LFollowedHyperlink>*B*ph��H�H�e�desc1 �d�d[$\$CJPJaJnHtHPK!����[Content_Types].xml���j�0E����ж�r�(��΢Iw},��-j��4	��w�P�-t#bΙ{U�����T�U^h�d}㨫��)��*1P�'��	�^��W��0)��T�9<�l�#��$yi}��;�~@��(��H����u�*Dנz��/0�ǰ��$��X��3aZ����,�D0j~�3߶�b��~i>���3�\`�?�/�[���G��\�!�-�Rk.�s�Ի�..���a濭?��PK!�֧�6_rels/.rels���j�0���}Q��%v/��C/�}�(h"���O�
����=������ ����C?�h�v=��Ʌ��%[xp��{۵_�Pѣ<�1�H�0���O�R�Bd���JE�4b$��q_����6L�R�7`������0̞O��,�En7�Li�b��/�S���e��е�����PK!ky���theme/theme/themeManager.xml�M
� @�}�w��7c�(Eb�ˮ��C�AǠҟ����7��՛K
Y,�
�e�.���|,���H�,l����xɴ��I�sQ}#Ր���� ֵ+�!�,�^�$j=�GW��)�E�+&
8���PK!����Ptheme/theme/theme1.xml�YOo�6��w toc'vu�ر�-M�n�i���P�@�I}��úa��m�a[�إ�4�:lЯ�GR��X^�6؊�>$�������!)O�^�r�C$�y@�����/�yH*��񄴽)�޵��߻��UDb�`}"�qۋ�Jח���X^�)I`n�E���p)���li�V[]�1M<������O�P��6r�=���z�gb�Ig��u��S�eb��O������R�D۫����qu	�g��Z����o~ٺlAp�lx�pT0���+[}`j���zA��V�2�F���i�@�q�v�֬5\|��ʜ̭N��le�X�ds���jcs���7���f����
��W��+�Ն�7����`���g�Ș��J���j|��h(�K��D-����
dX��iJ�؇(��x$(��:��;�˹!�I_�T��S1�����?E��?�����?ZBΪm���U/������?�~����xY���'���y5�g&΋/����ɋ�>���G�M�Ge���D�����3Vq%'#q�����$�8��K�����)f�w9:ĵ��
x}r�x����w���r�:\TZaG�*�y8I�j�bR��c|XŻ�ǿ�I
u3KG�nD1�NIB�s���
��R��u���K>V�.EL+M2�#'�f��i~�V��vl�{u8��z��H�
�*���:�(W�☕
~��J�T�e\O*�tHG��HY��}KN�P�*ݾ˦���TѼ�9/#��A7�qZ��$*c?���qU��n��w�N��%��O��i�4=3ڗP��
����1�P�m\\9���������Mؓ�2a�D�]�;Yt�\��[x����]�}Wr��|�]��g-���
eW�
�)6-r��CS�j��
i�d	�DЇA�ΜIqbJ#x�꺃6k���#��A�Sh��&ʌt(Q�%��p%m��&]�caSl=�X�����\P�1�Mh�9�M��V�dDA��aV�B��[݈fJ�íP|8�քA�V^��f
�H��n���-��"�d>�z��n��NJ�	�ة�>�b���&����2��v����Kyϼ��D:����,AGm��\nz��i�Ù��.uχYC�6�OMf��3o�r��$��5�����NH�T[XF64�T,ќ���M0�E)`#�5�XY�`�פ;��%�1�U�٥m;���R>QD����D�cp�U�'��&LE�/p���m���%]�����8fi��r�S4�d7y\�`�J�n���ί�I�R��3U�~7+���׸#��m�q�BiD���������i*�L6�9�m�Y&���i���HE��=(K&�N!V�.K�e�LD�ĕ�{D	����vEꦚde��NƟ��e�(�MN9ߜR�6����&3(��a���/D��U�z�<�{ˊ�Y��ȳ����V���)�9�Z[��4^n��5���!J��?��Q�3�eBo�C����M����m<�.�vp�����IY�f���Z�Y_p�[�=al-�Y�}Nc͙���ŋ4vfa��vl����'S��A�8�|�*u�{��-�ߟ0%M0�7%����<���ҍ���PK!
ѐ��'theme/theme/_rels/themeManager.xml.rels��M
�0���wooӺ�&݈Э���5
6?$Q��
�,.�a��i����c2�1h�:�q��m��@RN��;d�`��o7�g�K(M&$R(.1�r'J��ЊT���8��V�"��AȻ�H�u}��|�$�b{��P����8�g/]�QAsم(����#��L�[������PK-!����[Content_Types].xmlPK-!�֧�6+_rels/.relsPK-!ky���theme/theme/themeManager.xmlPK-!����P�theme/theme/theme1.xmlPK-!
ѐ��'�	theme/theme/_rels/themeManager.xml.relsPK]�
<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" standalone="yes"?>
<a:clrMap xmlns:a="http://schemas.openxmlformats.org/drawingml/2006/main" bg1="lt1" tx1="dk1" bg2="lt2" tx2="dk2" accent1="accent1" accent2="accent2" accent3="accent3" accent4="accent4" accent5="accent5" accent6="accent6" hlink="hlink" folHlink="folHlink"/>	

�&��������������������������������	����
������������
��������
������������
����	������������������������������������������������	

	

���&	`����	$$$'L	�
^/��Y �#(�,�/T�X�X !"#%&'+-�#�X�X�X$./ '!�!����t����42�$mJ��&��;m���fp��}����"�$.��˅�{d��߱f�U��Q����"�$>�]��1�}�!�-~�Q����2�$,�gL��f��dF��(��|����"�$-�J�r�����Ƨ��k����"�$���T�B�s&�ER�G����"�$�wh 6+�t�d�A�+�I����@�������������0�(	�
��B
�S����	?��&��	{
I�G|
IT�G}
I�)~
I�)
IDJ�
I�J�
I�J�
I	J�
I��I������&������&9*�urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags�State�=*�urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags	�PlaceType�=	*�urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags	�PlaceName�9*�urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags�place�B*�urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags�country-region�8*�urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags�City�`j#		ov(����_qw������%.5�
�
�
�
���
�
�
�
�
�
�
)
?S�����qz{�������TWX[`f������JQBI��>Kip��������NUcf)%&1'��v!�!�!�!<"J"#"#�#�#$&$'$/$�$�$	%%&&j&l&m&o&p&r&s&u&v&�&�&�&������.1���
�
��(;��#*?��&"W"�#�#j&l&m&o&p&r&s&u&v&�&�&�&333333333333333�a�"�"�#�#�#�#i&j&j&l&m&m&o&p&r&s&u&v&�&�&�&�a�"�"�#�#�#�#i&j&j&l&m&m&o&p&r&s&u&v&�&�&�&�A� �ҽ��������� c+�"xe���������
^�1�x�������������t�a6����������
�������^��`���5CJo(.�
�������^��`����h�H.�
�p�L��p^�p`�L��h�H.�
�@����@^�@`����h�H.�
�����^�`����h�H.�
���L���^��`�L��h�H.�
�������^��`����h�H.�
�������^��`����h�H.�
�P�L��P^�P`�L��h�H.�h����h^�h`���CJo(.�
�8����8^�8`����h�H.�
��L��^�`�L��h�H.�
��	�����	^��	`����h�H.�
�������^��`����h�H.�
�x�L��x^�x`�L��h�H.�
�H����H^�H`����h�H.�
�����^�`����h�H.�
���L���^��`�L��h�H.�������^��`���CJo(.�
�������^��`����h�H.�
�p�L��p^�p`�L��h�H.�
�@����@^�@`����h�H.�
�����^�`����h�H.�
���L���^��`�L��h�H.�
�������^��`����h�H.�
�������^��`����h�H.�
�P�L��P^�P`�L��h�H.��h��^�`�h�5o(.�
�������^��`����h�H.�
�p�L��p^�p`�L��h�H.�
�@����@^�@`����h�H.�
�����^�`����h�H.�
���L���^��`�L��h�H.�
�������^��`����h�H.�
�������^��`����h�H.�
�P�L��P^�P`�L��h�H.��t
^�1�A�  c+�����������������������								���								�J�								�DC									�@6g]�9}Q�/�T�g]�9M�<CDun""r"zT�@6/�Tr"zT<��"QV}Q�Bof�"QVxhCDunBofP���k�]d\�Ru&%5�a�m��7%L�y-	�d	�
�
�'
�.
�L�PX6

�
o$
q
t=P�Uf�q�V�NtQ4l�y��6�n�
Wt^T�`@n�|�0�F;M/<�lep�0C<b|d�-!�F!�}!�"Vr"�#�m#�x#�$�p%�'*q'$)!)�0)�u)�m*�|**J$,�V,k"-R.=T.�$/�0(0n(0�-1Oz1� 4}X4H!5UI5�_6,h7P'8�f8�=9SR:�7;�Y;�l;r;AL<�L<�l?M]B�?C�DD�DunF%oF�1H�TH�IoIXJI�UIYI�pI.J6cJ�fJ!K�LK�KUL�9M�LMh
N�[N�&O�nO�%P�-P�R_ZRX=T0ZT{U(.U�8U�[U1	V]V�7V�VVo	WAWaY�cY�cY�Yh;Z2tZ'
[�[ )[�Q[�l[W]�]-]]J]� ^W_43_�@_@`v`8a3]a�_a�baj|a�Rb�	cANc�2dQ[dBvd
le�fvBf�Mg?^gn=h�Ah�!i�Mi<ziTHj�rj4k�Vk�lmxBmMmLQo23p�Ap�q�<q�:rI&t�*t
Et{Ht�kt�uM9uCqu�[v3tvx�Hy�
z|
{�{�&{�1{�6|�}r~��B�N� � 0����r����e�<
�^#�+F�:`��3o��|�7�T.��k����4���k�\�_��O�td��~�f�?x��O�l^�"��0��<�*Q����3��V�-{����\��f��%�I�n��$�BU��W���Ju�j'��v��"�<#�-W�P��j��w����x��2�,<�d8�;��
��k��e�x)�y?��
�28���h�g��+�&<�4S�m��,��p��+�=�.��n��q��p��v�I�EV�N�p�o�K_�M����R�t	��g��z������-��*�"��i���Pa�Ze�cv����(�Y,��1��\��e�5�fn���T&��}�B�:��K�cT��V�yb�]��A�v1�u<�.F��Vb�Z���*O��p����9��9�QU��m�q7�A�u�5:����t�P��d.�9]��&�_7���7$��A���M�hn�R.�]#��C��g��{���n�' �)�d$�����L��/�_l�3x��2�r*��>�D�M�U�\�/��
�
��0��P����X�K����S���t�,-��R��$��f�Gk��F=�n�j&l&��REFMGR.InstantFormat8P
REFMGR.LayoutQREFMGR.Libraries��Os<InstantFormat><Enabled>0</Enabled><ScanUnformatted>1</ScanUnformatted><ScanChanges>1</ScanChanges></InstantFormat>-<Layout><StartingRefnum>Cancer Research</StartingRefnum><FontName>Arial</FontName><FontSize>12</FontSize><ReflistTitle>Reference List</ReflistTitle><SpaceAfter>1</SpaceAfter><ReflistOrder>0</ReflistOrder><CitationOrder>0</CitationOrder><NumberReferences>1</NumberReferences><FirstLineIndent>0</FirstLineIndent><HangingIndent>0</HangingIndent><LineSpacing>0</LineSpacing><ShowReprint>1</ShowReprint><ShowNotes>0</ShowNotes><ShowKeywords>0</ShowKeywords><ShortFormFields>0</ShortFormFields><ShowRecordID>0</ShowRecordID><ShowAbstract>0</ShowAbstract></Layout>F<Databases><Libraries><item>NCB article</item></Libraries></Databases>�@�$$A	A
��~"~#�$�%�&H@HH @HH,@H&HP@HPH�@HTH�@��Unknown������������	G��* ��Times New Roman5��Symbol3.��* ��ArialG5��
	�����h�MS Mincho-�3� fg7.���{ @�Calibrik �ACCPI H+ Adv P 6 E C 0Adv P 6 ECO�
AGaramondAGaramond5.��*a��TahomaA���� B�Cambria Math"q����h����nj����� E�� E!������24dW&W&3�q���HX	�?����������������������v1�2!xx���Introductiondesktophigginp����Oh��+'��0���������	
8DP
\hpx��IntroductiondesktopNormalhigginp12Microsoft Office Word@(л@�h��P�@�s��P�@�(7Q��� ����՜.��+,��0�hp|�������
���AMCEW&
IntroductionTitle	

 !"#$%&'()*+,-./0����23456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRST����VWXYZ[\����^_`abcd��������gh��������k������������������������������������������������������������������������������������Root Entry��������	�FDu97Q�j1Table������������1�FWordDocument	��������.`SummaryInformation(����UDocumentSummaryInformation8������������]MsoDataStore��������`�X97Q� n97Q���T���1�N�C�S�N�E���Z�==2��������`�X97Q� n97Q�Item
���������Properties������������UCompObj����
y����������������������������	����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������<b:Sources SelectedStyle="\APA.XSL" StyleName="APA" xmlns:b="http://schemas.openxmlformats.org/officeDocument/2006/bibliography" xmlns="http://schemas.openxmlformats.org/officeDocument/2006/bibliography"></b:Sources>
<?xml version="1.0" encoding="UTF-8" standalone="no"?>
<ds:datastoreItem ds:itemID="{82F3A4B7-E0B6-4037-B24B-4378131C6A66}" xmlns:ds="http://schemas.openxmlformats.org/officeDocument/2006/customXml"><ds:schemaRefs><ds:schemaRef ds:uri="http://schemas.openxmlformats.org/officeDocument/2006/bibliography"/></ds:schemaRefs></ds:datastoreItem>��
����	�F'Microsoft Office Word 97-2003 Document
MSWordDocWord.Document.8�9�q

Youez - 2016 - github.com/yon3zu
LinuXploit