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Vahdat Poortahmasebi1, Mohammad Sajad Emami Aleagha2, Mostafa Qorbani3, Mohammad Farahmand1, Seyed Moayed Alavian4, 5*
Hepatitis B Molecular Laboratory, Department of Virology, School of Public Health, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran.
Department of Clinical Biochemistry, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran.
Department of Epidemiology, School of Public Health, Iran University of Medical Sciences Tehran, Iran.
Baqiyatallah Research Center for Gastroenterology and Liver Disease, Baqiyatallah University of Medical Sciences, Tehran Hepatitis Center, Tehran, Iran.
Middle East Liver Diseases Center (MELD Centers), Tehran, Iran.

*Corresponding author:
Seyed-Moayed Alavian, Professor of Internal Medicine ,Gastroenterology and Hepatology Baqiyatallah Research Center for Gastroenterology and Liver Disease, Vanaq Square, Mola Sadra St. Tehran, Iran,
Tell: 00982188945186
Fax: 00982188945188
PO BOX: 14155-3651
E-mail:  alavianthc@gmail.com, alavian@thc.ir





Abstract
Background: Hepatic steatosis is commonly seen in patients with CHC. Many studies suggest a relationship between steatosis and fibrosis progression. The aim of this study was to examine the prevalence of hepatic steatosis and related factors in Iranian CHC patients.
Methods: One hundred and fifteen consecutive patients with CHC were enrolled which were treatment-na�ve. The patients were divided into groups with and without steatosis according to the result of liver biopsy (58.3% and 41.7%, respectively). Demographic, histological, biochemical and virological factors were examined and compared in all patients.
Results: In term of host factors, BMI, triglyceride, FBG, necroinflammatory activity and severity of fibrosis of CHC patients with steatosis was significantly higher than the patients without steatosis. Regarding viral factors, HCV viral load was not significantly altered in patients with steatosis. Moreover, HCV genotypes did not meet such association. By multivariate regression analysis parameters of BMI values, FBG level and stage of fibrosis were independently associated with steatosis.
Conclusions: Our data indicate that CHC patients are more susceptible for the risk of hepatic steatosis. According to our results, steatosis grade appears to be associated with hepatic fibrosis progression rate in CHC patients.
Key words: Chronic hepatitis C; steatosis; fibrosis; necroinflammatory activity.
Abbreviations: CHC: chronic hepatitis C, BMI: body mass index, FBG: fasting blood glucose.






Introduction 
Hepatitis C virus (HCV) is a major and global public health problem. An estimated 13-170 million people are infected worldwide with one of six major genotypic variant that are specific for different geographical locations. According to the recent studies, 1a is the most common genotype of HCV in Iran [1,2]. Approximately 75 to 85% of infected individuals develop a chronic hepatitis C (CHC) infection which among this 1 to 5% will develop hepatocellular carcinoma (HCC) [1,3].
Fatty liver, or Hepatic steatosis (HS), defined as an increased fat deposition of the liver and has been recognized as a significant cause for cirrhosis [4,5]. Steatosis affects 10-24% of the general population in various countries and in Iranians varies from 2.9% to 7.1% people [6-8]. Hepatic steatosis is a frequent histological feature in patients with CHC. The overall prevalence of steatosis in patients with CHC infection is between 30 and 70% [9-12]. Furthermore, it has been suggested that hepatic steatosis in CHC patients has associated with obesity, disorder of fat metabolism, insulin resistance and HCV 3a genotype [13].
Many studies have reported a correlation between steatosis and advanced hepatic fibrosis in CHC patients [14-17]. These Clinical investigations have shown that superimposed steatosis can potentially accelerate hepatic fibrosis in HCV infected patients. The scope of this study was to determine the prevalence of hepatic steatosis and risk factors for its presence in Iranian patients with biopsy-proven chronic hepatitis C.
Materials and methods
Patients
A total of 115 consecutive CHC patients were enrolled at the Iran Hepatitis Network and Digestive Disease center, Tehran from May 2011 to March 2013. All patients underwent liver biopsies and were proven to have CHC. They had no evident co-infection with hepatitis B virus (HBV), hepatitis D virus (HDV), toxic hepatitis, human immunodeficiency virus (HIV) and patients  with  another liver  disease;  alcohol  consumers (exceeding 20 g per day). The diagnosis of CHC based on the following criteria: (1) abnormal serum aminotransferase levels for at least 6 months; (2) positive test for anti-HCV antibodies; (3) detectable circulating HCV RNA; and (4) liver biopsy consistent with the diagnosis of CHC. None of the patients had undergone previous antiviral treatment. The body mass index (BMI) from all patients was calculated in accordance with the formula of weight (kg) divided by height2 (m2) [18]. The study was approved by the Local Committee of Ethics and conformed to the ethical guidelines of Iran Hepatitis Network.
Liver histopathology
Liver biopsy was performed on all patients (stained with H&E, Masson�s trichrome, and Reticulin) before consideration of therapy against HCV. The grade of hepatic necroinflammatory changes were classified according to the Knodell histological activity index (HAI, 0-18) score system [19], and the fibrosis stage was set according to the Ishak scoring system [20] on a scale 0�6, corresponding to no fibrosis (0), mild (1-2), moderate (3-4), and severe or cirrhosis (5-6). Fibrosis was considered as advanced in cases with staging Ishak  QUOTE  3. Hepatic steatosis was graded according to the Brunt classification [21]: 0, no steatosis; 1, less than 33% of hepatocytes affected; 2, 33% to 66% of hepatocytes affected; 3, more than 66% of hepatocytes affected. Histopathologic factors were evaluated by an expert pathologist which was blind in relation to samples.
Laboratory assessment
Serum lipid profile was determined in all participants after an overnight fasting of 12 h. The presence of anti-HCV was tested by using third generation enzyme linked immunosorbent assay (ELISA, ORTHO HCV 3.0 ELISA, Ortho-Clinical Diagnostics, Raritan, NJ) kits. Liver injury biomarkers including alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase (ALP), prothrombin time (PT), total bilirubin (TBIL), direct bilirubin (DBIL), as well as cholesterol (CHOL), triglyceride (TG) fasting blood glucose (FBG), uric acid (UA) and  hemoglobin (Hb) levels were performed on an autoanalyzer (Selecta, Germany) using commercial kits. RT-PCR assays were performed by commercially available kit for the quantification of serum HCV-RNA (Cobas Amplicor, Roche Molecular Diagnostic System, Branchburg, NJ, USA) and were expressed in IU/mL (1 IU/mL=3.4 copies/mL). HCV genotyping was also determined by Versant HCV genotype assay (LiPA, Bayer).

Statistical Analysis
All results were expressed as mean (�SD), median (range), or number (%). The statistical tests used were Student�s t-test, Mann-Witney U test, chi-squared test, and Fisher�s exact test. A multivariate analysis (logistic regression) was performed to establish independent predictors of hepatic steatosis and fibrosis. Data were analyzed with the Statistical Program for Social Sciences (SPSS-16, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). A P-value <0.05 was considered statistically significant.
Results
Patient characteristics
Our study included 115 adult patients diagnosed with CHC. The general feature (characteristics and laboratory data) and histological finding for each patient are summarized in Table 1 and 2, respectively. We divided all patients into two groups, with and without steatosis, based on the findings of the liver biopsy samples. There were 68 patients (58.3%) with steatosis and 47 patients (41.7%) without steatosis.
The average age of all patients was 41.67�12.37 years (limits: 15-73 years), predominantly males (80%), and mean BMI was at the upper limit of normal (25.27 QUOTE  5.42). In the hepatosteatosis group, age (44.01 QUOTE  11.47 vs 38.29 QUOTE  12.97, P=0.014) and BMI (26.33 QUOTE  4.82 vs 23.23 QUOTE  3.63, P<0.001) were significantly higher as compared to the group without hepatosteatosis. However, there was no significant difference in gender between both groups (P>0.05). Univariate analyses between groups according to clinical and histological feature are provided in Table 3.
Laboratory and Virological data
CHC patients with steatosis had significantly higher levels of total TG, FBG and ALT than did those without steatosis (P<0.05). However, the AST, ALP, UA, PT, TBIL, DBIL and Hb were not significantly different between both patients groups (P>0.05). There was no significant correlation between steatosis and HCV viral load (Mann-Whitney P value of 0.987). All patients took genotyping tests which determined that 87 (75.7%) patients were genotype 1, 16 (13.9%) were genotype 3a and unclassified in 12 (10.4%) patients. Nevertheless, the presence of steatosis showed no statistical differences among groups with different HCV genotypes and patients with or without steatosis (Table 3).
Histological data
The 115 patients admitted into the study were subdivided into four groups (Table 2): without steatosis in 47 (41.7%) patient samples, mild in 45 (39.1%), moderate in 19 (16.5%), and severe in 3 (2.6%). In term of HAI score, as it shown in table 3, that there was significant association between patients with and without steatosis in terms of liver necroinflammation. Histologically, 70 (60.8%) had CHC and stage 0-2 fibrosis, while 31 (27%) and 14 (12.2%) had stage 3-4 and 5-6 fibrosis, respectively. However, significant associations were found between both groups in terms of Ishak biopsy results for the stages of liver fibrosis.
The final multivariate model for predictors of Brunt steatosis is shown in Table 4. The independent predictors of hepatic steatosis only included FBG (odds ratio [OR]: 1.031, 95% confidence interval [CI]: 0.998�1.066, P=0.065), BMI (OR: 1.227, 95% CI: 1.068�1.409, P=0.004) and fibrosis (OR: 4.145, 95% CI: 1.295�13.273, P=0.017).
Variables associated with hepatic fibrosis: predictors of fibrosis
Forty-nine out of 115 patients (42.6%) had advanced fibrosis (stage QUOTE  3), while 66 patients (57.4%) had a stage of fibrosis 3 or lower. Using the univariate analysis (results not shown), patients with older age (P=0.024), higher AST (P=0.001), higher HAI score (P<0.001) and presence of hepatic steatosis (P=0.023) were significantly associated with clinically advanced fibrosis. There were no significant difference between genotypes frequency (0.081) and HCV-RNA titer (P=0.425) and concomitantly those with and without significantly fibrosis. There was no correlation with gender (P=0.350), BMI (P=0.540), CHOL (P=0.943), UA (P=0.983), TG (P=0.506), FBG (P =0.238), ALT (P=0.404), ALP (P=0.937), PT (P=0.149), TBIL (P=0.257), DIBL (P=0.277) and Hb (P=0.443).
The independent predictors of hepatic fibrosis based on a multivariate analysis only included AST (OR: 1.016, 95% CI: 1.032�1.047, P=0.048) and HAI score (OR: 6.531, 95% CI: 2.256�18.904, P=0.001).
Discussion
Interactions between chronic hepatitis C virus (HCV) and hepatic steatosis are strongly noticed [22,23]. The purpose of this study was to study the effect of chronic HCV infection on the steatosis among Iranian patients undergoing liver biopsy. Previous studies showed that hepatic steatosis is a common phenomenon in CHC patients [15,24,25]. In the patients with biopsy-proven CHC, mainly mild to moderate steatosis was present in 58.3% of the patients. This prevalence is similar to that previously reported in general population [11,26,27]. In chronic hepatitis B (CHB) patients, the reported frequency of hepatic steatosis ranges from 27 to 51%, which is lower than that reported for CHC [28,29]. In the previous study performed by our group the prevalence of steatosis in CHB was evaluated. The result showed us steatosis was present in 44% of Iranian CHB patients (Poortahmasebi et al, 2013, data unpublished).
In present study, BMI significantly associated with steatosis. Furthermore, multivariate analysis confirmed that this association was independent of FBS and hepatic fibrosis. BMI was also found to associated independently with steatosis by other studies [22,30]. Initial studies, has been shown among patients with non-3 genotype, steatosis associated with BMI. However, this finding did not support by our study [15, 17, 31].
In this study, there was no a link between cholesterol level and the presence of steatosis. This figure is similar to that previously reported in other studies [17,30], but some studies show that steatosis is associated with high cholesterol level [25]. However, patients in the steatosis group had significantly higher TG and FBG levels than the nonsteatosis group (P<0.05).
Some studies indicate that HCV may cause insulin resistance. It has also shown that in CHC patients, insulin plays an important role in progression of hepatic fibrosis in presence of steatosis [32-35]. However, in present study insulin resistance factors such as C-peptide, fasting insulin and homeostasis model assessment�insulin resistance (HOMA-IR) were not evaluated. Fasting blood glucose was the only factor that included in this study which is not sufficient for making a relationship between HCV and insulin resistance.
The results of our study showed that there is a relationship between age and hepatic steatosis and CHC patients with steatosis are older than patients without steatosis. This result is similar to findings by Leandro et al [14], but contrary to the findings of Hsieh et al [30] and Hu et al [36]. Concomitantly, in our study, similar to some findings statistical relationship was found between age and progression of hepatic fibrosis [14,17,30]. Our findings shows that older age is high risk factor both hepatic steatosis and fibrosis.
Previous studies have shown that the prevalence of hepatic steatosis in patients with CHC genotype 3a is more strongly than patients with other genotypes and this genotype may be an independent predictor of steatosis [37-39]. This suggests that viral factors may lead to altered hepatocyte lipid metabolism. The reason which is proposed for this finding is that the CHC genotype 3 core protein induces oxidative damages which in turn it is effective to progress the steatosis. A study conducted by Kumar et al showed that treatment of patients with genotype 3 HCV effectively reduces hepatic steatosis [40]. In this study, the genotypes of virus were determined, but no correlation was observed between HCV genotype and the presence of steatosis. The possible reason for this contradiction with previous studies is that our sample size was not large enough and a relatively large group of patients is required in order to determine the type of relationship between CHC genotype and steatosis progression. In our study, the severity of steatosis was no correlated with high serum HCV-RNA level. The other studies also support our findings [17,30,41,42]. Our findings revealed that virological determinants play minor role in hepatic steatosis in Iranian CHC patients, and that metabolic factors are important for this condition. Interestingly, studies on hepatitis virus (HBV) have shown that the presence of steatosis is associated with lower level of HBV-DNA [43].
In our study, hepatic steatosis was significantly and independently associated with fibrosis. Several studies have demonstrated an association between steatosis and progression of liver fibrosis [15,41]. The main reason which can be expressed for the increased fibrosis in the presence of steatosis is that ALT levels and necroinflammatory activity is higher in CHC patients with steatosis. It is possible that the liver injury biomarkers lead to progress fibrosis by increasing the grade of steatosis [15,22,36]. In our study, these factors in patients with steatosis were higher than patients without steatosis. However, some studies do not support the finding [16,30,44].
In present study, we have observed that the severity of liver fibrosis is independently associated with the presence of hepatic steatosis. However, the assessment of relationship between steatosis and fibrosis stage, is not a reliable cross sectional-study and to clarify further, analytical studies such as cohort or case-control is needed.
In conclusion, the present study revealed that a chronic HCV patient is major risk factor for hepatic steatosis. Although virological factors play no major role in hepatic steatosis, metabolic factors as well as liver histological findings seem to play important role in determining severity of steatosis in CHC patients. In our study, steatosis in CHC patients was found to be associated with the severity of fibrosis.
Acknowledgements
This research has been supported by Tehran University of Medical Sciences & Health Services grant (No. 19817-61-04-91). The authors would like to thank the Tehran University of Medical Sciences and Iran Hepatitis Network and Digestive Disease center for their cooperation in the study.

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Table 1. Demographic and clinical characteristics of the 
Patients (115 patients with chronic hepatitis C).
ParameterAll patients (n=115)%Male9280Female2320Age (years)41.67�12.37 ()BMI (kg/m2)
 QUOTE  25
 QUOTE  2525.06+4.61 (12.89-38.19)
57
58
49.60
5.40CHOL (mg/dL)160.32 QUOTE  40.53 (68-291)TG (mg/dL)130.44 QUOTE  61.70 (30-441)FBG97.93 QUOTE  34.27 (50-348)UA5.84 QUOTE  1.54 (2.50-8.80)ALT76.03 QUOTE  54.81 (10-220)AST58.16 QUOTE  42.25 (10-211)ALP218.50 QUOTE  98.34 (69-559)PT (second)13.05 QUOTE  0.93 (11-16)TBIL1.17 QUOTE  0.73 (0.20-4.60)DBIL0.31 QUOTE  0.23 (0.10-2.00)Hb14.38 QUOTE  2.32 (6.60-18.70)Viral load (IU/ml), Median6.7 QUOTE  105 (200-6 QUOTE  106)Genotype
1
3a
No detectable
87
16
12
75.7
13.9
10.4Data are presented as number of patients (% of total patient population) or mean QUOTE  standard deviation (range of values for all patient data).BMI: body mass index, CHOL, cholesterol, TG: triglyceride, FBG: fasting blood glucose, UA: uric acid, ALT: alanine aminotransferase, AST: aspartate aminotransferase, ALP: alkaline phosphatase, PT: prothrombin time, TBIL: total bilirubin, DBIL: direct bilirubin, Hb: hemoglobin.



















Table 2. Histological characteristics of the patients

ParameterPatients with CHC (n = 115)%HAI score
0-3
4-8
9-12
13-18
19
65
26
5
16.5
56.5
22.6
4.3Stage of fibrosis
0
1-2
3-4
5-6
19
51
31
14
16.5
44.3
27
12.2Steatosis
Absent (0)
Mild (<33%)
Moderate (3-66%)
Severe (>66%)
47
45
19
5
41.7
39.1
16.5
2.6Data are presented as number of patients (%). CHC: chronic hepatitis C; HAI: histological activity index.









Table 3 Comparison of groups according to laboratory and histopathological features (univariate analysis).
ParameterSteatosis (+)
N=68Steatosis (-)
N=47P-valueMale51 (55.4%)41 (44.6%)0.154Female17 (73.9%)6 (26.1%)Age (years)44.01 QUOTE  11.4738.29 QUOTE  12.970.014BMI (kg/m2)
 QUOTE  25
 QUOTE  2526.33 QUOTE  4.82
26 (66.0%)
42 (61.8%)23.23 QUOTE  3.63
31 (67.4%)
16 (34.0%)<0.001
0.004CHOL (mg/dL)164.45 QUOTE  41.28154.27 QUOTE  39.050.195TG (mg/dL)143.10 QUOTE  68.38111.86 QUOTE  44.880.008FBG104.67 QUOTE  41.2287.97 QUOTE  15.800.010UA6.01 QUOTE  1.575.57 QUOTE  1.460.182ALT84.05 QUOTE  54.5064.19 QUOTE  53.680.029AST65.26 QUOTE  41.8547.67 QUOTE  41.060.176ALP228.91 QUOTE  104.03203.34 QUOTE  88.380.232PT (second)13.07 QUOTE  0.9413.03 QUOTE  0.910.806TBIL1.14 QUOTE  0.711.21 QUOTE  0.760.637DBIL0.32 QUOTE  0.280.29 QUOTE  0.140.506Hb14.63 QUOTE  2.1814.02 QUOTE  2.500.175Viral load log (IU/ml)707500 (200-4.05 QUOTE  106)
604500 (1600-6 QUOTE  106)

0.987HAI score
score < 7
score  QUOTE   7
28.00 (41.2%)
40.00 (58.8%)
29.00 (61.7%)
18.00 (38.3%)
0.038Fibrosis
Stage < 3
Stage  QUOTE   3
33 (48.5%)
35 (51.5%)
33 (70.2%)
14 (29.8%)
0.020Genotype, n (%)
1
3a
No detectable
52 (76.5%)
11 (16.2%)
5 (7.4%)
35 (74.5%)
5 (10.6%)
7 (14.9%)
0.343 Data are presented as number of patients (%) or the mean QUOTE  standard deviation. BMI: body mass index, CHOL, cholesterol, TG: triglyceride, FBG: fasting blood glucose, UA: uric acid, ALT: alanine aminotransferase, AST: aspartate aminotransferase, ALP: alkaline phosphatase, PT: prothrombin time, TBIL: total bilirubin, DBIL: direct bilirubin, Hb: hemoglobin.










Table 4. Multivariate proportional Odds model for hepatic steatosis (n=115).
Independent VariableOdds
RatioLower to Upper
95% CIP-valueFBG1.0310.998-1.0660.065BMI1.2271.068-1.4090.004Fibrosis4.1451.295-13.2730.017FBG: fasting blood glucose, BMI: body mass index,










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